I 1957 blev den eminente amerikanske slangeforsker Karl Patterson Schmidt bidt af en ung boomslange (Dispholidus typus), som også kendes under navnet sydafrikansk træslange. Dengang var bid fra boomslangen ikke beskrevet klinisk, og dedikeret til sit felt nægtede Karl at få medicinsk behandling, da det ville forstyrre symptomerne ved forgiftningen, som han ville dokumentere. Karl var selv overbevist om, at den unge boomslange ikke kunne producere gift nok til at dræbe et voksent menneske. Fireogtyve timer efter det lille bid i hans tommelfinger døde han af indre blødninger i sine lunger, nyrer, hjerte og hjerne. Men hvad er det helt præcist i denne slanges gift, der forårsagede at Karl døde af blødninger? For at forstå giftens virkning på menneskekroppen bedre, starter vi med at kigge på, hvordan vores krop normalt fungerer.

Blodkredsløbet

Funktionen af kroppens blodkredsløb er at transportere O2, CO2, proteiner, salte, hormoner og mange andre nødvendige molekyler rundt i kroppen. Det består af et rørsystem (blodkarrene) og en pumpe (hjertet). Blodkar opdeles i arterier; der leder blod fra hjertet ud i kroppen, og vener; der leder blodet tilbage til hjertet.

Blodkarrene er størst tættest på hjertet og mindst længere væk fra hjertet. Arterier snævrer langsomt ind og bliver til kapillærer, som samler sig til større blodkar, der bliver til vener. Det er fra kapillærerne, at blodets livsgivende stoffer (såsom O2) transporteres ind i de væv og organer, de er tiltænkt. Kapillærer er kroppens mindste blodkar, med en diameter på under 0,01 mm (tyndere end et menneskehår!). Der er ca. 100.000 kilometer af dem i kroppen. For at denne transport af molekyler fungerer optimalt, skal blod være flydende (så det ikke stopper til) og blodkarrene uden huller, så blodet ikke slipper ud.

Hæmostase

De fleste har nok prøvet at skære sig på en kniv eller et stykke papir. Den oftest hurtige (og kloge) reaktion er at gribe et stykke køkkenrulle og trykke på såret. Øget tryk på væv er nemlig en måde at stoppe blødning på, men der er også andre ting, der hjælper; Blodkarrenes egen evne til at trække sig sammen og kroppens evne til at danne blodpropper, som lukker såret. Standsning af blødning kaldes hæmostase, og man opdeler groft set kroppens standsning af blødning i hhv. primær og sekundær hæmostase. I det følgende vil den sekundære hæmostase blive beskrevet. Det anbefales at følge med i Figur 11, 12 og 13, mens det gennemlæses.

Primær hæmostase beskrevet kort

Den primære hæmostase aktiveres, når en væg i et blodkar går i stykker. Ved hjælp af en række af processer aktiveres det, der kaldes blodplader. Disse blodplader bruges til at danne en blodprop, ved at mange af dem finder sammen og laver en ”prop”, der lukker noget til, fx et sår. Den sekundære hæmostase (beskrevet om lidt) er essentiel for at holde sammen på denne skabte blodprop, der ellers vil gå i stykker lige så hurtigt, som den blev dannet.

Sekundær hæmostase (kaldes også koagulationskaskaden)

Koagulation er omdannelsen af flydende væske til en størknet masse. Altså skal vi have det flydende blod til at samles til en størknet masse (prop), som kan genforsejle vores blodsystem de steder, det er gået i stykker. Der findes to veje til aktivering af koagulation i kroppen, kaldet den interne vej og den eksterne vej. Begge ender i en fælles vej. Koagulation består af mange forskellige faktorer, der findes i en aktiveret og en ikke-aktiveret form. ”Faktor 9” er en ikke-aktiveret form, mens ”faktor 9a” er en aktiveret form.

Den interne vej:

  1. Den interne vej aktiveres, når faktor 12 kommer i kontakt med en aktiveret blodplade, hvilket omdanner den til sin aktive form, faktor 12a
  2. Faktor 12a kløver dernæst faktor 11 til faktor 11a, som efterfølgende kløver faktor 9 til faktor 9a
  3. Faktor 9a danner sammen med faktor 8a komplekset tenase, der aktiverer faktor 10 til faktor 10a

Figur 11. Den interne vej i den sekundære hæmostase. Figuren viser aktivering af flere forskellige blodfaktorer, som ender med, at faktor 10 aktiveres til faktor 10a.

Den eksterne vej:

  1. Den eksterne vej aktiveres, når blod kommer i kontakt med materiale fra beskadigede cellemembraner
  2. Faktor 7a kommer i kontakt med faktor 3 grundet skade på karvæggen og danner komplekset tenase, der aktiverer faktor 10 til faktor 10a
  3. Faktor 7a danner sammen med calciumioner og vævsfaktor komplekset tenase, der aktiverer faktor 10 til faktor 10a

 

Figur 12. Den eksterne vej i den sekundære hæmostase. Figuren viser aktivering af blodfaktorer, som ender med at faktor 10 aktiveres til faktor 10a.

Den fælles vej:

  1. Faktor 10a fra både den interne og eksterne vej danner sammen med faktor 5a komplekset protrombinase, som kløver protrombin til det aktive molekyle trombin, som er et centralt molekyle i blodkoagulering
  2. Trombin aktiverer blandt andet omdannelsen af fibrinogen til fibrin
  3. De lange fibrintråde binder blodpladerne fra den primære hemostase sammen

Figur 13. Et overblik over blodstørkningskaskaden, som består af den eksterne vej, interne vej og den fælles vej. Som beskrevet på de to forrige figurer (Figur 11 og 12) ender både den eksterne og den interne vej med aktivering af faktor 10 til faktor 10a. Herefter mødes de to veje i den fælles vej, hvor faktor 10a ved en række effekter forårsager at fibrinogen kløves til fibrin, som forårsager en stabil blodprop.

Slangetoksiner som påvirker blodkoagulationen

Adskillige slangegifte indeholder toksiner, der påvirker blodets koagulationsproces. Disse kaldes hæmotoksiner. Hæmotoksiner kan stamme fra en bred vifte af toksinfamilier, men specielt ”Snake Venom Metalloproteaser” (SVMP’er) og ”Snake Venom Serinproteaser” (SVSP’er) er kendt for at være ekstremt effektive i deres effekt på størkningsprocessen.

Vi vender lige tilbage til Karl Patterson Schmidt, som du hørte om i starten af afsnittet.

Giften fra den afrikanske boomslange, som Karl døde af, troede man i sin tid fik blodet til at størkne, men hvorfor døde Karl så af indre blødninger? Forklaringen ligger i de toksiner, som giften indeholder og kroppens modreaktion på disse toksiners effekter. Den afrikanske boomslanges gift indeholder en hel del forskellige toksiner, men den vigtigste toksinfamilie er ”Snake Venom Metalloproteaserne” (SVMP’erne). Disse toksiner angriber de små blodkar, hvor de skærer hul mellem cellerne i karvæggen. Det gør blodkarrene ustabile og fyldt med utætheder (Figur 14). Derudover har giften også en størknende effekt på blodet. En af SVMP’erne (dispholysin A) får blodet til at størkne ved at aktivere koagulationsfaktorerne protrombin og faktor 10 (hvis virkninger er beskrevet tidligere under den sekundære hæmostase), som starter blodets størkningsproces. Hvis giften bliver tilsat blod i et reagensglas, kan det tydeligt ses, at blodet størkner og danner en blodprop. Men inde i kroppen har vi store mængder af enzymet plasmin, som nedbryder disse blodpropper. Det betyder, at SVMP’ernes aktivering af koagulationsfaktorerne protrombin og faktor 10 ikke fører til stabile blodpropper i kroppen, men derimod at alle koagulationsfaktorerne opbruges – hvorefter blodet ikke længere kan størkne. Kort sagt forbruges hele kroppens forsvarsarsenal mod (uhæmmet) blødning, hvilket kaldes ‘gift-induceret forbrugskoagulopati’ (på engelsk ‘Venom-Induced Consumption Coagulopathy’, Sammen med den øgede utæthed af blodkarrene gør dette, at der skal meget lidt skade til, før en patient får indre blødninger. Ud over de indre blødninger giver bid fra den afrikanske boomslang også nyresvigt. Det skyldes, at nedbrudte proteiner i blodet transporteres ned til nyren, hvor de ophober sig og ødelægger nyren. Bid fra en boomslange forårsager således meget voldsomme symptomer, der kan give multiorgansvigt på grund af blødninger.

Spørgsmål: Karl, et fuldvoksent menneske, døde af forblødninger af en slangegift, som egentlig består af toksiner der igangsætter blodets størkningsprocess. Hvis slangen i stedet bider sit tiltænkte bytte, fx en lille fugl, hvad tror du så, der ville ske i fuglens krop?

Svar: I et mindre byttedyr vil giftens koagulerende effekter gøre at dyret får store blodpropper og relativt hurtigt bliver bevidstløs eller dør, hvorefter slangen kan spise sit måltid.

Figur 14. Nogle SVMP’er forårsager skade på de små blodkar ved at skærer hul mellem cellerne i blodkarvæggen, så blodet kan løbe ud af blodåren.

En anden gruppe af slangegift er ‘Snake Venom Serinproteaserne (SVSP). Nogle af disse toksiner virker i blodstørkningskaskaden som enzymer, der efterligner kroppens naturlige enzym trombin (Figur 15). Som tidligere nævnt er trombin en vigtig del af blodstørkningskaskaden, der munder ud i dannelsen af fibrin, som er en vigtig bestanddel i blodpropper. Under normale omstændigheder ville dannelse af fibrin give anledning til blodpropper (fx til at lukke et åbent sår). Men til forskel fra trombin aktiverer SVSP’erne ikke blodets størkningsproces tilstrækkeligt. Det har den betydning, at den fibrin, der dannes af SVSP’er, ikke formår at danne stabile blodpropper. Disse ustabile blodpropper opløses derfor hurtigt af enzymet plasmin. Det vil betyde, at alt kroppens fibrin opbruges, hvilket fører til, at blodet mister sin evne til at størkne (VICC ligesom med SVMP’er). Dette er et af mange eksempler på, at meget forskellige toksiner med forskellige biokemiske virkningsmekanismer kan give anledning til de samme symptomer. Det er således vigtigt at kende mere til toksinerne og ikke bare symptomerne, når man skal udvikle eller bruge modgift.

Figur 15: Illustration af  Snake Venom Serinproteaserne (SVSP)  funktion: SVSP’er udgør en gruppe af slangegift, der virker som enzymer i blodstørkningskaskaden og efterligner kroppens naturlige enzym trombin. SVSP’erne aktiverer dog ikke blodets størkningsproces tilstrækkeligt, hvilket fører til dannelsen af ustabile blodpropper. Disse blodpropper opløses hurtigt af enzymet plasmin, hvilket fører til, at blodets fibrin lager opbruges og derved mister sin evne til at størkne.

Arbejdsspørgsmål

  1. Ud fra den information I har fået indtil videre, tror I så at en SVSP med en funktion som i figur 16 kan opløse blodpropper i mennesker?
  2. Hvis det er godt for kroppen at danne disse blodpropper, hvorfor tror I så at kroppen også har plasmin, hvis funktion det er at opløse blodpropper?

 

Svar

1. Nej, SVSP’en i eksemplet er ikke en del af blodprop opløsningen, men forårsager blot at en ustabil blodprop formes, som derefter kan opløses af kroppens blodpropopløsende funktioner

2. Kroppen har både aktiverende og deaktiverende mekanismer til de fleste processer. Altså at blodet størkner er en funktion i kroppen der ”aktiveres”, men for at alt vores blod ikke koagulerer, så skal denne funktion også ”deaktiveres” igen. Altså fungerer plasmin som en ”bremse” på koaguleringskaskaden, som gør at koaguleringen ikke blot fortsætter til vi dør.